SENOLOGÍA. CM0301: Bases del tratamiento adyuvante sistémico

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Hola a todos, soy la doctora Montserrat Muñoz Mateu, soy coordinadora de la unidad de mamá del hospital Clínic de Barcelona y en los próximos minutos hablaré de eso. Intentaré explicar cuáles son las bases y por qué hacemos tratamiento adyuvante sistémico a nuestras pacientes con cáncer de. ¿Hablaremos de todos estos puntos en algún momento de la de la clase de la presentación o definiré qué es el tratamiento? Giovanni, hablaremos del pronóstico de la recaída y de lo que es esencial para entender las células tumorales circulantes, el DNI a circulante, las células tumorales diseminadas. Después de hablar de todos estos conceptos biológicos, hablaremos de la eficacia de la ayudantía y de la neurociencia. Y por último, la enfermedad residual mínima que yo creo que es un concepto que cada vez va a estar más presente. En el tratamiento de. Nuestros pacientes. ¿Cómo definimos el tratamiento adyuvante? Pues es un tratamiento que administramos después de la cirugía radical. En pacientes con tumores localizados para conseguir gracias a la eliminación de las micro metástasis, incrementar la supervivencia libre de enfermedad y mejorar la supervivencia global, lo que al final significa curar un mayor número de nuestras pacientes. El tratamiento ni ayudante sigue la misma, las mismas. Sí, pero prerrogativas, y la única cosa es que no se administra después del de la cirugía, sino que de forma previa ya sabéis que muchos tumores y lo iréis viendo a lo largo del Máster, pues es un tratamiento que se que se impone al tratamiento adyuvante porque conseguimos visualizar la respuesta, es decir, la eficacia, ya que tenemos el tumor en la mamá o incluso en los ganglios, y podemos ver cómo responde entonces neuralgia. Antes de la cirugía, pero con enfer. La localizada ayudantía después de la cirugía, también con enfermedad localizada y siempre dirigido a eliminar micro metástasis para aumentar el número de curaciones. ¿Cuál es su pronóstico y la posibilidad de recaída de las pacientes con cáncer de mamá? Bueno, esta gráfica, fijaos cómo está con ese papel milimetrado que os recuerdo bien. Muchos de vosotros seguro que no lo recordáis, pero como es una gráfica, pues muy antigua era una publicación del año 1932, hace prácticamente 100 años, donde se veía que la supervivencia a los 10 años de las pacientes diagnosticadas. Con tumor de mamá localizado era pobrísima, llegando a ser menor del 10%. Por supuesto, no es solo debido al a los tratamientos sistémicos, aunque también, sino a las mejoras quirúrgicas, de tratamiento radioterápico, etcétera. El panorama actual es absolutamente diferente. Estas son gráficas ya más actuales, mucho más actuales de la supervivencia, libre de recaída de pacientes que no han recibido ningún tratamiento sistémico fija. ¿Es como, sin ningún tratamiento sistémico, únicamente con tratamiento local, el grupo de peor pronóstico, pues tiene una curación del 50%, por lo tanto, muy diferente a lo que vivíamos hasta ahora y lo que hay que destacar de esta gráfica que es muy llamativo, es como el cáncer de mamá que se plantea o es una enfermedad heterogénea? No todos los pacientes con cáncer de mamá tienen el mismo pronóstico, el pronóstico sin tratamiento sistémico, insisto, es una es un grupo de pacientes. Sin tratamiento sistémico, pues es claramente mejor para las pacientes con tumores dominales. AY peor para las pacientes con tumores luminal B, oferta en riesgo Basal like pensar que aquí, insisto. A los pacientes que podrían tener tumores her dos positivo no recibieron ningún tratamiento sistémico por eso, a pesar de que es mucho mejor el pronóstico que la gráfica anterior, continúa siendo un pronóstico absolutamente diferente al que tenemos ahora de nuestros pacientes y, por supuesto, absolutamente. Inaceptable, pero pienso que nuestro caso en esta clase es. ¿Por que recae en las pacientes? ¿Qué es lo que está sucediendo sucediendo? ¿No? Pues que realmente, y esa es una explicación que yo siempre les doy a mis pacientes. Cuando el tumor está en el pecho no ha sido aún eliminado ni se ha empezado el tratamiento. Probablemente ya tenemos células circulantes que abandonan el tumor originario, el tumor primario y que penetran en la en la circulación sistémica. Estas células tumorales circulantes. ¿Van a tener? Muy poca capacidad de provocar metástasis, pero van a tener. Esa capacidad. Y es a través de la circulación sistémica que pueden anidar en órganos. Como todos sabéis muy diferentes, por supuesto, los ganglios linfáticos a los que habitualmente llegan a través del sistema linfático, pero también el pulmón, hueso u otros órganos. Por lo tanto, existen diseminación de las células tumorales o del material tumoral que llega a otros órganos y que allí, durante un tiempo, va a estar como en Senescencia, es decir, sin crecimiento. Pero habrá un momento en que no sabemos por qué empezar a crecer. En y provocará, pues, un aumento de tamaño que permitirá su diagnóstico y la identificación, entonces de metástasis. ¿Y cómo podemos captar o identificar estas estas células tumorales circulantes? Pues a través de de métodos físicos, desde luego, la morfología, si tenemos la ocasión y ahora veremos algún ejemplo, pero también el tamaño, el peso o bien por diferentes pm. Críticas biológicas. Que nos permitan, pues, detectar expresiones de MRNA, por ejemplo, la famosa RTPGRO, diferentes mutaciones que nos permitan por por otras técnicas, además de la PCR, detectar esas células tumorales circulantes. La morfología y eso es curioso, esta es una imagen de una paciente mía que en un análisis absolutamente rutinario para antes, previo a la administración de un tratamiento, pues los hematólogos de laboratorio detectaron una anemia importante y decidieron hacer un frotis, pues para ver formas. Por más jóvenes OOO, bueno, causas diferentes, desanimé y lo que se encontraron fueron estas células que son células del carcinoma de mamá que fueron detectables. AAA primera vista después, primero con la atención simplemente de Matosinhos, China y luego con con otro tipo de tensiones. Esto realmente ha sucedido muy pocas veces. Yo creo que es la única vez que me ha pasado en una paciente mía porque realmente la presencia de células tumorales cuando las comparamos por ejemplo con la célula. Bueno, nucleares circulantes pues es muy pequeña, de una cada 100000 o cada 2000000. ¿Por lo tanto, esto es muy frecuente, pero puede suceder? Esta es otro ejemplo, no es una célula tumoral circulante en la en la en la circulación general sanguínea, sino en líquido cefalorraquídeo. ¿Pero para que veáis? En un estudio del líquido cefalorraquídeo en una paciente que tenía un tumor, cerdos positivo y tenía metástasis de prominencias, pues cuando los patólogos vieron unas células que parecían tumorales hicieron un fish y vieron que realmente tenía una amplificación de carros, por lo tanto, inequívocamente eran células del del tumor, que también era hermoso, positivo. ¿Estos son son ejemplos de cómo las células tumorales pueden llegar AA invadir, pues la circulación sobre todo la sistémica, pero también otros líquidos y esta? Y en esta tabla pongo o un ejemplo, son 7 ejemplos de diferentes estudios en la en los que en pacientes con cáncer de mamá localizado, por lo tanto, no metas clásico en estadíos 12 y 3 y con ya veis, algunos de ellos con un gran número de pacientes. Es sí. Buscó, se detectó la presencia de células tumorales circulantes con diferentes métodos, lo que es importante que quiero reseñar resaltar aquí para vosotros es que muchos de ellos. La presencia de células tumorales circulantes correlacionaba con un peor pronóstico en cuanto a supervivencia global o supervivencia, supervivencia libre de enfermedad. Fijaos en este estudio en el plano como en las pacientes que tenían tumores con receptores hormonales positivos, la presencia de células tumorales circulantes se asociaba con recaída. Con un jaffa ratio de 13.1, de manera que aquellas pacientes sin detección de células tumorales circulantes, las requeridas se ganó un 2% y del 21% en las pacientes que tenían células circulantes. Por lo tanto, diferencias muy importantes. Y eso se repite también en otros en otros estudios donde, insisto. No la presencia la detección de estas células, pues no se indica que la paciente o que el grupo de pacientes van a tener una peor supervivencia libre de enfermedad, recaerán con más con más probabilidad y tendrán una peor supervivencia global. Este es un estudio interesante publicado hace ya 3 o 4 años. Fijaos como ahora, una publicación del 2019 nos parece antigua y realmente solamente han pasado 4 años, pero es así. Es una publicación del 19,1 gran número de pacientes que se incluyeron en un estudio en el que sarandon izaban dos esquemas de quimioterapia en lo que no vamos a entrar porque son esquemas, pues muy similares al final, pero lo importante es que en todas las pacientes se hizo una detección. En las células tumorales circulantes antes de empezar el tratamiento ayudante. ¿Y después de? Terminar el tratamiento durante a los 2 años de la primera determinación. Se calculó cuántas pacientes tenían células tumorales circulantes al inicio, vaselina y cuántas a los 2 años. La proporción era muy diferente, 20 por 100 y 18 por 100, pero se calculó cuáles habían sido siempre negativas para detección de células. Cuántas siempre positivas, cuántas habían cambiado de positivo o negativo, de un, de una forma u otra, el 65% de las pacientes nunca tuvieron detección de células tubulares circulantes y un 4% la tuvieron siempre aproximadamente un 15%. Cambio de negativo a positivo y cambio de positivo a negativo. ¿Y fijaos cómo las gráficas de supervivencia global, pues son otra vez, como muy, muy claras, no? Las pacientes con. Células tumorales circulantes tenían una supervivencia libre de enfermedad y una supervivencia global claramente peor que aquellas que no se detectaban y cuando íbamos a ver por su grupos en esta en esta gráfica que le llamamos Forest Plot, pues vemos como si miramos el subtipo molecular lumina lumina Alberto Enrich negativo, her dos positivo y negativo pues vemos como prácticamente en todos los subgrupos. Había una mayor riesgo, un mayor riesgo de recaída cuando había hacer las comunidades Circulantes, excepto en los cerdos. Positivo, que ya sabéis que en estos momentos que no tratan un tratamiento, pues combinado de quimioterapia y antihongos muy, muy eficaz también la ventaja de no tener células tumorales circulantes. Se veía igual en pacientes con receptores hormonales positivos y negativos YY volvíamos a ver aquí que las pacientes con hardware positivo esa diferencia no era no era tan importante. Igual en en supervivencia global en cuanto a muertes como en cuanto a recidivas. Y Estas son las gráficas de las pacientes. Según las dos determinaciones, si nunca habían tenido células tumorales circulantes ni al principio ni en los 2 años, pues estamos hablando del grupo de pacientes con esa curva de color de color azul, mucho mejor pronóstico que aquellos pacientes que siempre tuvieron células como la de circulantes. Es decir, que el tratamiento ayudante no pudo eliminarlas, que sería la curva de color violeta y a entre medios, aquellas pacientes que habían tenido. En algún momento células tumorales circulantes. ¿Cuál es la diferencia de célula tumoral circulante a célula Tumoral diseminada? Probablemente la la. El el punto sea como son capaces de agregarse diferentes células tumorales, incluso protegerse con grumos de plaquetas, para conseguir navegar de una forma más segura por la circulación sistémica más protegido, protegidas de los de los diferentes de las diferentes células trifásicas que pueden atacar las células tumorales y eliminarlas, incluso llegando a los a los diferentes órganos que pretendan colonizar si van. En GB. Vos cuando van en grupos, incluso con esa protección de plaquetas y de otros y de otros tras células, el proceso de meta estatización, es decir, de conseguir anidar y en el futuro, pues multiplicarse y crecer, proliferar y crecer, pues es mucho más eficaz que si la que si la circulación es en forma de de células únicas. Ahora quizá no. Es no es tan importante y estamos en otro momento, pero Ah. En la década de los 2000 hubo muchos estudios que fueron a buscar estas células tumorales diseminadas, que también podemos llamar micro metástasis y las fueron a buscar en cánceres de mamá, localizados, estadios 12 y 3 en un sitio que se podían ir a buscar, evidentemente no podían hacer. Múltiples biopsias hepáticas de múltiples biopsias, biopsias pulmonares, por ejemplo, pero sí en médula ósea, donde en ese momento y os lo digo, para ponernos en contexto, se estaban haciendo múltiples biopsias óseas para recuperarme del ósea. Para los trasplantes de médula ósea, que en ese momento estaban bastante en boga. Hay que entender un poco, porque sino tampoco se nos no acabo. Acabamos de ver porque buscar en la médula ósea y es por eso porque se había. Ya era una técnica que se sabía habitualmente para el tratamiento con trasplante autólogo de médula ósea y se encontraban en esas en esas biopsias células tumorales, y por eso también el resurgimiento o la importancia de esta técnica en ese momento. Pues como os digo, este estudio publicado. En New England. Formaba parte de ese tipo de estudios pacientes con cáncer de mamá localizado en el que se hacían biopsias de médula ósea y a través de de 15 en el trimestre química. ¿Pues se buscaba qué pacientes tenían? Grupos o micro metástasis. OO células tumorales diseminadas en esa localización. Concretamente, la detección de de de células o de de de. Pero las tuve una vez diseminadas. Se vio en este estudio en un 36% de las pacientes que tenían cáncer de mamá. Eso no significa que todas progresara, ni mucho menos, sino que se detecta. Se detectó la existencia de esas micro metástasis. Y cuando se vio en relación a otros factores pronósticos, si realmente habían más micro metástasis en médula ósea en unas pacientes con otras, pues te llegó a la conclusión de que realmente sí, las pacientes con tumores mayores tenían una mayor proporción de micro metástasis en médula ósea, pero también, por ejemplo, las pacientes con afectación ganglionar, aunque, fijaos, fijaos como incluso aquellos pacientes sin ganglios afectados. Ganglios axilares afectados. Incluso el 33% se detectaban esas micro metástasis en las biopsias de médula ósea. No había diferencias, según los receptores de estrógenos del tumor primario, y sí que eran más frecuentes en los tumores. Lógicamente, bueno, lógicamente debido al pronóstico sobre todo y la capacidad de seminar de los tumores inflamatorios, y Estas son nuevas gráficas que también son igual de. Impactantes como las otras que hemos visto en cuanto a células tumorales diseminadas en micro metástasis, pues igualmente hay una diferencia muy importante en cuanto a supervivencia libre de enfermedad. Si la paciente tiene micro metástasis en médula ósea. Frente a si no tiene y lo mismo en cuanto a supervivencia global. Por lo tanto, un factor pronóstico muy potente que lo que nos está diciendo es que después de todo el esfuerzo inicial no hemos sido capaces de controlar la enfermedad. Micrómetros clásica. Y esta otra otra forma de otra subdivisión por, por, según la afectación, ganglionar o no, para que nos demos cuenta que incluso en las pacientes con nosotros creemos, porque no hay afectación ganglionar que la enfermedad que está más localizada y que, por lo tanto, la posibilidad de recaída es menos, aunque sabemos que también existe y que depende mucho de la biología del tumor. Pero incluso en estas pacientes, en el cero, pues veis como la presencia o no de micro metástasis que hemos dicho que no es excepcional, que sucede hasta en un 33% en este estudio. Pues claramente era, pronostica frente a una existencia de células como las diseminada. Este estudio incorporó un análisis multivariante y las de variables significativas tanto para supervivencia libre de enfermedad como para supervivencia global son incluyen las dos que 1 de los factores pronóstico más con mayor peso es la presencia de metástasis, de micro metástasis ocultas en médula ósea. En cuanto a supervivencia libre enfermedad también el tamaño, la afectación arberal receptores de estrógeno como ya sabéis, pues también correlación con relacionado con un peor pronóstico. Pero fijaos cómo la presencia de micro metástasis va correlacionar con una mayor, un mayor riesgo de recaída y un mayor riesgo de muerte por enfermedad. Otro estudio es que he publicado en el 2005, también un pull análisis en el que se hace una una revisión de varios estudios que habían mirado esta la presencia o no de las micro metástasis en médula ósea. ¿Y veis cómo se confirman los los las mismas tendencias? Claramente una mejor evolución de las pacientes sin micro metástasis. ¿En cuando lo cuando lo ponemos en? En cuanto al intervalo, vemos que claramente está, eso es significativo. Durante los 5 primeros años de de de seguimiento de la paciente y no tenemos datos En este sentido, en el sentido de la fuerza que tiene la micro metástasis en los años que siguen los primeros 5 años, es decir, entre la el quinto y el décimo año, que sería la recaída extendida OA largo plazo. No tenemos información, pero probablemente seguramente suturamos información. ¿Veríamos como esto se prolonga? Bueno, esta esta revisión o esta presentación que hizo el doctor Nicolás feto en el mismo 2022 me parece muy interesante sobre la presencia de células tumorales circulantes y células diseminadas y la capacidad. ¿O no de de poder detectarlas incluso a manipularlas, no? En este sentido, la detección, pues, conlleva una serie de de métodos físicos pero también biológicos. Y lo que está claro es que las los, en este caso animales de laboratorio que tienen células circulantes en forma de cluster. Es decir, que en un mayor tamaño y no células tumorales solitarios, sino formando estos, estos ya micro metástasis en circulantes tienen un peor pronóstico frente a aquellas que no tienen la detección de estas células circulantes o son células circulantes, solas aisladas. ¿No? Y como acierto, propone un tratamiento para evitar la formación de los clusters, es decir, no evita. Ser, ojalá pudiéramos hacerlo todo, no, pero no ser lo suficientemente ambicioso como para llegar a destruirlas, pero al menos sí evitar que que formarán estos grumos y estos estas micro metástasis que ya os dicho que son más eficaces desde el punto de vista de capacidad de de anidar y formar metástasis. ¿En el futuro? 

Orador 

Y ahora ya. 

Orador 2 

Un poquito más más hacia aquí puedes hablar de de la capacidad de detectar el DNA, tuvo la circulante y la enfermedad residual mínima, que es un concepto que nos viene de hematología, que ellos lo conocen, están trabajando desde muchísimos años y que también empezamos nosotros. AA conocerlo y se están ya planteando muchos, muchos ensayos clínicos en esta dirección. ¿Qué significa? Enfermedad residual mínima, pues lo que nuestra, lo que nuestro sentido común nos dice, no tenemos un tumor. Es que es heterogéneo, que a que aplicamos un tratamiento inicial y que podemos eliminar, pues gracias a todos los tratamientos que tenemos muchas células tumorales, pero puede persistir viva en. Sobrevivir una célula tumoral que en el futuro, cuando ya no haya tratamiento o cuando desarrolle una resistencia a un tratamiento que se mantenga, por ejemplo, el tratamiento hormonal en cáncer de mamá puede conllevar una una recaída clínica. Lo lógico, lo lo que querríamos entender, es porque esa célula, y no otras, son resistentes. ¿A otras de? Por supuesto, puede hay una heterogeneidad y las células a través del tratamiento pueden cambiar de fenotipo. Puede haber una reducción del ritmo de proliferación porque las células se siente amenazada y una de las de los recursos que tiene para protegerse es entrar como en senescencia, no necesitar menos, menos aporte de de de de de nutrientes y de y. Y menos activación de sus vías de proliferación, etcétera. Que podría ser en algún momento esa disminución de la polimerización regulados por diferentes señales que ya no existiera en la propia célula, sino en la propia microambiente. Pero también podrían haber cambios metabólicos. Que tuviera que ver con con la propia necesidad en la célula de de reducir esa esas necesidades de aporte, de aporte de nutrientes o de o de activación de las diferentes vías metabólicas. ¿Podría la célula protegerse? ¿Entendiendo que hay una agresión? Que van a por ella, digamos, y crear, pues diferentes mecanismos, como por ejemplo el tránsito epitelio mesenquimal. No sabemos que las células mesenquimatosa son las células que van a con fenotipo, mes y matoso van a hacer las células que van a poder progresar más fácilmente, que van a tener más posibilidades de de supervivencia. Desde luego, el microambiente, aunque cada vez le damos mucha más importancia, también puede estar influyendo muchísimo en la tolerancia a las ******, pues desde con diferentes mecánica. ¿Cómo crees que la producción de factores de crecimiento o de citoquinas a partir de células estomacales OA partir de células, incluso linfáticas que que la célula sea capaz la célula tumoral sea capaz de hacer que trabaje para su supervivencia? Ya sea como sea, todos estos mecanismos de resistencia van y los propios que que y los que no sabemos de los que no has explicado que seguro que hay muchos más pueden hacer que esa célula residual que de que de viva, que de que de con capacidad de proliferación y al final provoca la recaída, claro, si realmente existe, que lo sabemos, una enfermedad residual mínima. ¿Cuál es el test que idealmente querríamos para detectarla? Bueno, aquí hay cuatro ejemplos de cuatro poblaciones o de cuatro tumores. Cuatro pacientes diferentes, en el que aquí tenemos, pues el nivel de de NA circulante, en este caso el DNA City n Circulantes tal DN tumoral circulante en el que las en el que, una vez se somete la paciente a un tratamiento sistémico con intención curativa. Pues realmente pueden pasar varias cosas, puede pasar que se eliminen todas las células circulantes. En principio, esta paciente podría quedar absolutamente curada, pero bueno, van a haber otras pacientes que después de este primera reducción importante, en este caso del DNA Tumoral circulante, esa reducción no ha llegado a ser absoluta. ¿Y ese? Esa enfermedad residual, pues consiga de nuevo un un crecimiento que se consiga de nuevo una proliferar YY conducir a la aparición de de metástasis. Si eso sucede muy pronto, pues hablaremos de enfermedad refractaria, porque se produce la se detecta la la metástasis, al poco tiempo de haber acabado el tratamiento inicial sistémico. Giovanni ayudante si sucede más tarde, podemos llevarle recaída temprana. O la requerida tardía que es aquella que os señalaba antes entre los 5 y los 10 años. Sea como sea, vamos a tener un tiempo siempre. En el que podríamos detectar si tuviéramos un buen método, enfermedad mínima residual antes de que la enfermedad residual ya en forma de metástasis y a objetivable por por diferentes métodos de imagen por su tamaño. ¿Pues bueno, pues fuera evidente AA nuestros a nuestras diferentes pruebas de estudio, no? Claro, en este Mo. Momento cuando la enfermedad mínima residual es indetectable por su tamaño, con las diferentes técnicas de imagen, la maleta que ecografía, incluso marcadores tumorales, cualquiera de las técnicas que que podáis imaginaros, normalmente son técnicas de imagen, pero también podrían ser bioquímicas, con marcadores tumorales. Claro, pues doy. Ya ves que pudiéramos detectarlo aquí. ¿Por qué? Porque sería cuando menos enfermedad hubiera, y donde teóricamente podríamos actuar más de una forma más eficaz. Por lo tanto, cuál sería nuestro test ideal que no fuera muy invasivo, no podemos hacer una biopsia de médula ósea cada 3 meses a una paciente para saber si hay enfermedad mínima residual residual. Que pudiéramos repetirlo regularmente porque es poco invasiva que fuéramos muy sensible y muy específica, es decir, que no nos dieran falsos positivos y que detectara tequeña cantidad de de enfermedad residual que tuviera eso ya sería lo ideal, información muy molecular de cómo es esa enfermedad residual que ha que ha sido capaz de sobrevivir. Y por supuesto, de que drivers tiene y por supuesto que seamos capaces de tener fármacos contra esos drivers para poder eliminarla. La enfermedad mínima residual. En cuanto a biopsia líquida, tiene una una trayectoria muy larga y ya muy larga. Fue en el año antes de 1948 que se identifica por primera vez ADN tumoral circulante, pero no es hasta mucho después que empiezan AAA desarrollarse diferentes técnicas como por ejemplo en 1994, cuando hay una técnica que permite detectar mutaciones de carreras en la DN Tumoral. YY mucho después, antes de Del 19 en el 18, cuando guardan 360, aparece como el primer como la primera biopsia líquida que que puede ser útil para la detección de de mutaciones de diferentes mutaciones de diferentes drivers en los tumores sólidos. Bueno, hay otros, hay otros momentos que son también muy importantes, como por ejemplo este el test de grails, donde hay un. Una posibilidad de detectar múltiples una, una enfermedad residual en múltiples tipos de cáncer y por su. Esto de diferentes asignaturas diferentes. Signaturas perfiles en los que en los que identificar las las alteraciones y, por lo tanto, con relacionarlas con con esa, con esa enfermedad residual. Y este es un pequeño gráfico en el que podemos ver cómo diferentes clones del mismo tumor en la misma paciente se podrían comportar de diferentes. Hubiera podrían haber clones que que se eliminarán prácticamente de forma completa, pero en cambio otros que se eliminarán de forma parcial que hubiera que se pudiera detectar esta esta permanencia de los que no se eliminan de forma completa y que se pudiera monitorizar hasta el momento que vemos ese crecimiento que ya hemos, como ya hemos dicho, debería ser mucho antes de lo que lo detectan. Las técnicas de imagen esta. Esta detección de la de enfermedad mínima residual. Es igual y la posibilidad de estudiarla nos permitiría hacer análisis que. Tónicos en el que, por ejemplo, un perfil de mutación podría ayudarnos al seleccionar el tratamiento, etcétera, etcétera, etcétera. La presencia de de de de ADN tumoral circulante, igual que antes, las células tumorales circulantes también se ha correlacionado con el pronóstico del cáncer de mamá. Así, con el estudio este de Chen, publicado en en el año 2017, un estudio de Nelson secuencial con 134 genes en un coma entre 6 panel, pues se detectó que claramente en aquellas pacientes que que se observaba. ADN tumoral circulante tenían peor una mayor problema de recaída que las que no se detectaba, y eso también en otros estudios en los en este, por ejemplo, que se detectaba específicamente la mutación de P 53, también un peor, un peor pronóstico en cuanto a supervivencia y la enfermedad en cuanto a supervivencia global y. También en otros, en otros estudios en los que la PCR se utilizaba para detectar mutaciones que habían sido identificadas previamente en el en el tumor primario y que se monitorizaban a las pacientes para ver si las volvían a. Quitar en la en la circulación en la sangre en algún momento, indicando que había una enfermedad residual, que probablemente estaba estaba ya aumentando, proliferando en cuanto a volumen. También al mismo. Tiempo ha parece toda 111 cuerpo de conocimiento que ya viene de muy antiguo, de de de por qué, de por qué, realmente, qué sentido tiene la ayudantía, aparte de que el tratamiento de ayudante, aparte de que claramente vemos que las células tumorales circulantes o las células tumorales disímil. Para podrían ser sensibles a ese tratamiento sistémico que nosotros aplicamos, que a través de la sangre, pues va toda la A toda la economía en, pues aparte de eso, hay ya muchos estudios y este concretamente de 2018, en el que parecen animales en animales, lógicamente en en modelos animales que después de la cirugía hay un un crecimiento hay. Un utrilla como un desencadenante, como una estimulación del crecimiento de las de las posibles micro metástasis o células tumorales aisladas que se encuentren ya a distancia y que podrían ser la causa, pues de de de de esta sensibilidad en ese momento, porque como sabéis la muchos de nuestros tratamientos como mayor proliferación exista más mayor eficacia. Y esto es donde llegamos a la parte que los oncólogos nos sentimos con más cómodos, que es demostraros que realmente este tratamiento es eficaz. El CMF, como tratamiento adyuvante, es decir, la cirugía y el tratamiento local, nunca fue discutido en cáncer de mamá porque estaba claro que cuando no se hacía ese tumor, crecía, crecía y crecía hasta llegar un momento que que que no podía abordarse desde el punto de vista quirúrgico. Eso nunca se puso en discusión. ¿Pero el hecho de administrar tratamiento sistémico y de realmente ver si era capaz? De de cambiar la evolución de la enfermedad. Eso sí que lógicamente se tuvo que demostrar con estudios random citados importantes. Y es que es 1 de los primeros estudios hecho por diseñado y realizado por bona dona. En el que se comprobó como un esquema de 3 fármacos, la ciclofosfamida Metotrexato, y de 5 floración frente. A control, es decir, que habían pacientes que recibían quimioterapia adyuvante y otras que no, pues claramente mejoraban la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global a un largo plazo. Es que estudiar tiene un seguimiento de de más de 15 años. ¿Fijaos como aquí estamos hablando del año 95 como aquí la supervivencia no es la de aquella diapositiva del papel milimetrado pequeñito, pero también es bastante bastante mala, y este? Y este efecto positivo de la quimioterapia adyuvante puede demostrado en muchos más estudios realizados. Y fue recopilado por el meta análisis de peto, que seguro que todos conocéis en donde claramente se confirma que que la quimioterapia es capaz de reducir las pacientes que recaen y mueren por la enfermedad, pero también la hormonoterapia sistémica, la hormonoterapia como tratamiento sistémico. T. ¿Quién tiene la misma? La misma eficacia en pacientes con cáncer de mamá hormono sensible. Estas serían las gráficas de comparación de ningún tratamiento frente a tamoxifeno, o bien de quimioterapia sola frente a quimioterapia, contra bots y gente. ¿Esto responde también a una pregunta que se suscitó durante mucho tiempo y que aún tiene un cierto sentido de síntoma, oxígeno aportado? No está claro que aporta en otros casos, aporta cuando no está acompañado de quimioterapia, pero también cuando está. Acompañado de quimioterapia. Y Estas son las gráficas. Pues que en el año 2005 se presentaron y que fueron aclamadas en en el asco en asco, 10 de ese año porque eran eran 3 estudios clínicos los que se presentaron en ese congreso. Dos de ellos se presentaron en en la en la misma presentación porque los datos fueron analizados con conjuntamente, pero establecieron clarísimamente que en pacientes con tumores cardós positivos. Que ya se hacían que ya todas las pacientes, aquí ninguna con control, todas con quimioterapia, porque sabíamos que cerdos positivo era un factor de mayo pronóstico para los pacientes. Nadie dudaba de la necesidad de quimioterapia en estos pacientes, pero en estos estudios, además de la quimioterapia, el brazo experimental añadía 1 Año de tratamiento antígenos 1 año o más o menos diferentes esquemas para diferentes estudios que ahora no es. ¿Momento de entrar? Sea como fuere, en todos ellos se demuestra lo mismo que añadir trastuzumab es que antier dos web en esta. En estas fases iniciales le estamos hablando de células tumorales circulantes existentes o células diseminadas OAN circulante, pues en todos estos, en todos estos escenarios, dark también dos cada vez más efectivos, continuaba siendo capaz de curar un mayor número de pacientes. Estos son los números de los diferentes estudios, la el resultado es aclarador, la edición de antihongos era era inevitable y De hecho es nuestro tratamiento absolutamente normal ahora para para pacientes cardíacos positivo, y esto es con lo que con los avances de todos estos años con los tratamientos sistémicos y también otros avances que son más difíciles de cuantificar, mejorías técnicas, mejorías de anestesia, mejorías de cirugía de ecología radioterápica, etcétera. Pero fijaos cómo aquí hay un punto. Sabe que es el la década de los 90, como a partir de aquí hay una disminución de las recaídas. Y de los y de la muerte por cáncer de mamá, que en parte se debe a la existencia de tener ese tratamiento ayudante tan eficaz. Si creemos que la cirugía. Provoca una reacción linfática e inflamatoria con que es capaz de movilizarse inmovilizar células reparadoras. Para provocarla. Para conseguir la reparación de la cirugía podemos pensar que ese mismo esa misma cascada inflamatoria, pues conlleva lleva una promoción de la de la inflamación YY facilita el crecimiento. Como ya hemos visto en otros estudios y que aquí. Precisamente es donde la quimioterapia o el tratamiento, mejor dicho el tratamiento sistémico dado en esa en ese momento, pues sería más eficaz. En cuanto a enfermedad mínima residual, como os he comentado, detectarla es ahora posible y cada vez tenemos más posibilidades de hacerlo técnicamente de forma muy correcta. Por lo tanto, lo que nos interesa es ver si somos capaces una vez detectada, igual que los hematólogos, una vez detectado que la paciente tiene enfermedad mínima residual, conseguir tratamientos que consigan mejorar la supervivencia global de las pacientes, estos son 3 posibles escenarios o 3 posibles esquemas de tratamientos. Desafíos clínicos. Por ejemplo, 1 random izado que, cuando se considera, consiguiera detectar enfermedad residual. O cerrando mi cara entre tratamiento o placebo para demostrar que realmente es necesario, por ejemplo, bueno, menos ambicioso en la cuestión de buscar evidencia de nivel 1, pero también interesante que cuando detectemos enfermedad residual. Pues demos tratamiento y que sea la presencia o no de DN tumoral circulante. ¿El subrogado de supervivencia libre de enfermedad o por ejemplo, pues que cuando tengamos una presencia detectada, enfermedad tumoral tumoral residual, se pueden aplicar diferentes tratamientos según el genotipo de esa enfermedad residual, que eso sería perfecto? No, pues tú tienes enfermedad residual, consigues saber que esa enfermedad residual es cerdos. Positivo puesta Santi. Cerdos, que es el, pues tiene mutaciones en eso dos puede estar en adquirir si tienes mutaciones en en otros drivers que sean target reales, pues puedes dar de forma más eficaz y más dirigida ese tratamiento sistémico. Eso un. Este otro ejemplo similar también en la neuralgia de la misma forma que en la cubana lo hemos presentado, pues el hecho de que demos la la quimioterapia o el tratamiento sistémico antes de la cirugía. Nos da la posibilidad de detectar por cirugía si igualmente como hemos hecho hasta ahora, lo hemos ido explicando con la antigua ancia, sí queda enfermedad residual y en el caso de que quede, pues a lo mejor incluso evaluar diferentes estrategias para para tratarlo. Hay muchos ensayos clínicos que ya están incorporando esta esta filosofía. Y, por ejemplo, 1 de ellos es es estos, que señala aquí en cáncer de mamá, sobre todo en triple negativo, que como sabéis es 1 de los tumores más agresivos y que nos cuesta más en el momento en que estos pacientes tuvieran un sitio y viene y positivo, pues podríamos admirar, como ya os he dicho, están random izando. Concretamente. Ya en estos 3 estudios entre tratamiento OO, el tratamiento habitual que la paciente estándar que la paciente está recibiendo. Por tanto, creo que no me he alargado demasiado. Como conclusión, es decir, que ya lo sabéis, que las metástasis causan las muertes. La muerte de la mayoría de las pacientes, es decir, son la principal causa de muerte de las pacientes con cáncer de mamá, que las pacientes no se pueden explicar si que haya células tumorales diseminadas presentes en la en la circulación. Por supuesto que la detección de células tumorales en sangre y en médula ósea se ha relacionado desde hace ya muchos años. Como con el pronóstico, como un primer paso necesario para la diseminación, meta estática. El tratamiento sistémico administrado en un estadio inicial y lo hemos demostrado desde la década de los 80, casi pueden matar esas células tumorales presentes en sangre o en micro metástasis en diferentes órganos, porque realmente son somos capaces gracias a la administración o no de esos tratamientos sistémicos en estadios iniciales que mejorar o no la la supervivencia. De las pacientes. Hay un importante número de ensayos técnicos en cáncer de mamá inicial que confirman el la la necesidad de dar tratamiento sistémico en pacientes de alto riesgo. Es verdad que estamos intentando desinstalar el tratamiento ya y a través de todas las clases del máster, seguro que vais a oírlo muchas veces. Cuando la paciente no sea de riesgo, pero continuamos teniendo necesidad de administrarlo para mejorar las perspectivas de curación de nuestros pacientes. Necesitamos, por supuesto, continuar avanzando en que pacientes de alto riesgo necesitan ser tratadas y sobre todo, con qué tratamiento y si puede ser un tratamiento dirigido a los drivers que presentan o las mutaciones que presentan, pues lógicamente esperamos de que hay ahí mucha más eficacia de la que podemos tener cuando el único tratamiento que tenemos es la quimioterapia. YY no entrar, o sea hecho pinceladas, pero no he querido, ni mucho menos revisar las indicaciones del tratamiento ayudante, porque vais AA revisarlo con profundidad en profundidad en las en las siguientes, en las siguientes clases. Y nada. Aquí os dejo mi mi correo electrónico. Cualquier pregunta que os haya surgido AA través de la visualización de este de este video, pues estaré encantada de responderla. Muchísimas gracias.